Ксарелто 20 мг № 28 табл п/плён оболоч

Описание

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Ксарелто

Торговое название

Ксарелто

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный 15 мг и 20 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета (для дозировки 15 мг), коричнево-красного цвета (для дозировки 20 мг) круглой формы, с двояковыпуклыми поверхностями, с гравировкой «15»
(для дозировки 15 мг), с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) и треугольником на одной стороне и фирменным байеровским крестом - на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ B01AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин.

Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Фармакодинамика

Ксарелто® – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор «Неопластин»®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которые получают Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили протромбинового времени определяемого с помощью реагента «Неопластин»® через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.

У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени при использовании реагента «Неопластин»® через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день.

Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

Пациенты с ФП неклапанного происхождения получали Ксарелто® для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии в среднем в течение 19 месяцев, общая продолжительность лечения составила до 41 месяца. Лечение Ксарелто® статистически значимо снизило общую частоту инсультов и системной тромбоэмболии за пределами ЦНС. Также снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС и сердечно-сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерть.

Массивные и клинически значимые нетяжелые кровотечения наблюдались в 14,9 % случаев в год, что статистически значимо не отличалось от терапии препаратом сравнения. Наблюдалось статистически значимое снижение частоты внутричерепных кровоизлияний, смертельных кровотечений, критических кровотечений в органы, падения уровня гемоглобина.

Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения: Кардиоверсия

Проспективное, рандомизированное, открытое, мультицентровое поисковое исследование с ослеплением конечных точек оценки (X-VERT) проведено у 1 504 пациентов (не получавших ранее оральных антикоагулянтов и уже пролеченных ими) с неклапанной фибрилляцией предсердий, нуждающихся в кардиоверсии (направленные на кардиоверсию) для сравнения ривароксабана с подобранной дозой АВК (рандомизация 2:1), для профилактики кардиоваскулярных событий. Применялись стратегии кардиоверсии по результатам трансэзофагеальной ЭхоКГ (ТЭЭ) (1-5 дней начального лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее 3 недель начального лечения). Основной показатель эффективности (инсульт, транзиторная ишемическая атака, системная тромбоэмболия вне пределов ЦНС, инфаркт миокарда и кардиоваскулярная смерть) встречались у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1%) пациентов в группе АВК (n=492; RR 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная ITT-популяция). Основной показатель безопасности (массивное кровотечение) отмечен у 6 (0,6%) в группе ривароксабана (n=988) и у 4 (0,8%) пациентов в группе АВК (n=499) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция оценки безопасности). Данное исследование продемонстрировало сравнимую эффективность и безопасность в группе ривароксабана и АВК при лечении пациентов, нуждающихся в кардиоверсии112. Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Клиническая программа была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в первоначальном и продолженном лечении острого ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, а также профилактике повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии.

Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА Ксарелто® применялся в период до 12 месяцев. Ксарелто® показал эффективность в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин.

При продолжении применения Ксарелто® для профилактики рецидива ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев установлена эффективность Ксарелто® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин.

Показания к применению

- профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

- лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

- профилактика повторного тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего пациент должен сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарелто®, разбавленную небольшим количеством воды можно давать с помощью желудочного зонда, при этом перед приемом таблетки необходимо убедиться, что зонд действительно находится в желудке. После введения измельченной таблетки через зонд необходимо сначала промыть зонд водой, а затем ввести энтеральное питание.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг один раз в сутки, ежедневно.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска инсульта и системной тромбоэмболии.

Действия при пропуске приема дозы

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.

Максимальная суточная доза

Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг в сутки.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная первоначальная доза препарата для лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день для длительной терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии.

Действия при пропуске приема дозы

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.

Максимальная суточная доза

Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг в сутки в течение первых 3 недель лечения.

В последующей фазе лечения рекомендованная максимальная доза препарата составляет 20 мг.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80-50 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

У пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80-50 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), коррекции дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Лечение АВК следует прекратить, и при достижении МНО ≤ 3,0 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия").

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® у пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА

Лечение АВК следует прекратить, и при достижении МНО ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия").

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®. Достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после прекращения применения Ксарелто® и приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии

Лечение препаратом Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты, в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности

Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.

Побочные действия

Безопасность Ксарелто® в дозе 10 мг с продолжительностью приема до 39 дней была оценена у 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава).

Безопасность Ксарелто® в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим приемом в дозе 20 мг один раз в день в период до 21 месяца была оценена у 4 556 пациентов.

Безопасность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии была оценена у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получивших не менее одной дозы Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получивших не менее одной дозы либо 2,5 мг Ксарелто® (два раза в день) либо 5 мг Ксарелто® (два раза в день) в дополнение к приему ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем или тиклопидином.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже.

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

- кровоточивость десен, боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение)

- лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость и астению)

- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек

- повышение уровня трансаминаз

- боли в конечностях*

- головокружение, головная боль

- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и

меноррагия**), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*

- носовое кровотечение, кровохарканье

- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

- гипотензия, гематома

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- тромбоцитемия* (в том числе повышенное содержание тромбоцитов)

- тромбоцитопения (наблюдалась в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®)

- тахикардия

- сухость во рту

- плохое самочувствие, в том числе недомогание

- нарушение функции печени

- аллергические реакции, аллергический дерматит

- выделения из раны*

- повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, повышение уровня гаммаглютамилтрансферразы (ГГТ*)

- гемартроз

- внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

- крапивница

- ангионевротический отек, аллергический отек (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).)

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000)

- локальные отеки*

- желтуха

- сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась у пациентов с острым коронарным синдромом при проведении профилактического лечения, после чрезкожных интервенционных вмешательств)

- повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)

- кровоизлияние в мышцы

- холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).

* регистрировались после больших ортопедических операций на нижних конечностях

** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет

Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания»). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата

- острое кровотечение с клиническими проявлениями (например, внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение)

- заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения

- беременность и период грудного вскармливания

- детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены)

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто® и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто® в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Наличие в городах