Триномия 5 мг №28,капс

Описание

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Триномия®

Торговое название

Триномия®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Капсулы 100 мг/20 мг/2.5 мг, 100 мг/20 мг/5 мг и 100 мг/20 мг/10 мг

Cостав

Одна капсула содержит

вспомогательные вещества: см. состав на каждую таблетку

Таблетка ацетилсалициловой кислоты

активные вещества: ацетилсалициловая кислота 50.0 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 101, натрия крахмала гликолят тип А, тальк

состав оболочки: Opadry АМВ белый OY-B-289201 , вода очищенная;

Таблетка аторвастатина

активные вещества: аторвастатин 10.0 мг (эквивалентно 10.845 мг аторвастатина кальция тригидрату)

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатини-зированный 1500, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, кросповидон тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат

состав оболочки: Opadry зеленый 06О218812, вода очищенная;

Таблетка рамиприла

активные вещества: рамиприл 2.5мг, 5 мг и 10 мг

вспомогательные вещества гипромеллоза 2910, целлюлоза микрокристалли-ческая 200, натрия стеарилфумарат

состав оболочки: Opadry АМВ желтый3, вода очищенная.

Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/2.5мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), чернила черные4

Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/5мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), чернила черные4

Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/10мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), чернила черные4

1 Состав красителя Opadry АВМ белый OY-B-28920: поливиниловый спирт ЕФ*/ФСША*, титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, лецитин НФ*, ксантановая камедь ЕФ*/НФ*.

2 Состав красителя Opadry зеленый 06О21881: титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, железа оксид желтый (Е172) НФ*, гипромеллоза 6 сР ЕФ*/ФСША*, гипромеллоза 15 сР ЕФ*/ФСША*, триэтилцитрат ЕФ*/ФСША*, повидон ЕФ*/ФСША*, железа оксид черный (Е172) JPE**.

3 Состав красителя Opadry АВМ желтый: поливиниловый спирт ЕФ*/ФСША*, титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, железа оксид желтый (Е172) НФ*, лецитин НФ*, ксантановая камедь ЕФ*/НФ.

4 Состав красителя Черного чернила: Shellac-Глазурь-45 % (20 % Этерифицированные) в этаноле ЕФ*/ФСША*, железа оксид черный (Е172) JPE, пропиленгликоль ЕФ*/ФСША*, аммония гидроксид 28 % ЕФ*/НФ*.

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером 0, состоящие из корпуса и крышечки светло-серого цвета, с маркировкой «AAR 100/20/2.5» на крышечке. Содержимое капсул – две таблетки ацетилсалициловой кислоты по 50 мг, две таблетки аторвастатина по 10 мг и одна таблетка рамиприла 2.5 мг (для фиксированной комбинации 100/20/2.5).

Твердые желатиновые капсулы размером 0, состоящие из корпуса светло-серого цвета и крышечки светло-розового цвета, с маркировкой «AAR 100/20/5» на крышечке. Содержимое капсул – две таблетки ацетилсалициловой кислоты по 50 мг, две таблетки аторвастатина по 10 мг и одна таблетка рамиприла 5 мг (для фиксированной комбинации 100/20/5).

Твердые желатиновые капсулы размером 0, состоящие из корпуса и крышечки светло-розового цвета, с маркировкой «AAR 100/20/10» на крышечке. Содержимое капсул – две таблетки ацетилсалициловой кислоты по 50 мг, две таблетки аторвастатина по 10 мг и одна таблетка рамиприла 10 мг (для фиксированной комбинации 100/20/10).

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. Гиполипидемические средства, комбина-ции. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, прочие комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл.

Код АТХ C10BX06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота метаболизируется до своего главного активного метаболита – салициловой кислоты – до, во время и после всасывания. Метаболиты выводятся, в основном, через почки. В дополнение к салициловой кислоте, главными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются глициновый конъюгат салициловой кислоты (салицилмочевая кислота), эфирный и сложноэфирный глюкуронид салициловой кислоты (салицилфенольный и салицилациловый глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образуемая посредством окисления салициловой кислоты и ее глицинового конъюгата.

Всасывание ацетилсалициловой кислоты после перорального приема происходит быстро и полностью, а также в зависимости от галеновой формы. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты фактически, до некоторой степени, происходит во время прохождения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальные уровни в плазме крови достигаются через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) и 0,3-2 часа (общий салицилат). Кинетика выведения салициловой кислоты, в значительной степени, зависит от дозировки – период полувыведения колеблется в диапазоне от 2 до 30 часов.

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты – 2 часа после приема 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа – после приема дозы 1 г, и он увеличивается до 20 часов после однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в пределах от 49% до более 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). После приема ацетилсалициловой кислоты салициловая кислота обнаруживается в жидкостях организма, в том числе в синовиальной жидкости.

Аторвастатин

Аторвастатин всасывается быстро после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1-2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема, биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 95%-99% по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность активности в отношении ингибирования гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) – примерно 30%.

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет ≥ 98%.

Аторвастатин метаболизируется посредством цитохрома P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме прочих путей метаболизма, эти продукты далее метаболизируются посредством глюкуронирования. Приблизительно 70% циркулирующей активности, направленной на ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, приходится на активные метаболиты.

В основном, аторвастатин выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не претерпевает значительную кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Период полувыведения активности, направленной на ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, составляет приблизительно 20-30 часов вследствие действия активных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме выше у здоровых людей пожилого возраста, чем у взрослых молодого возраста. При этом, липидные эффекты в этих группах сопоставимы.

Пациенты детского возраста

На основании аллометрического определения по массе тела, клиренс аторвастатина у детей при пероральном приеме был таким же, как и у взрослых. Наблюдались стойкое снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ОХ).

Пол

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от мужчин. У женщин Cmax приблизительно на 20% выше, а площадь под кривой (AUC) на 10% ниже, чем у мужчин. Эта разница не имеет клинического значения и не приводит к значимым различиям по влиянию на липиды у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

Сmax и AUC аторвастатина и его активных метаболитов в плазме увеличивались приблизительно в 16 и 11 раз соответственно у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по шкале Чайльда-Пью).

Полиморфизм SLOC1B1

Поглощение печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом транспортного белка SLCO1B1 подвержены риску повышения содержания аторвастатина в организме, что может повысить риск развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с увеличением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип отсутствует (c.521TT). У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Возможные последствия этого явления для эффективности лечения неизвестны.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ: максимальные концентрации рамиприла в плазме достигаются в течение одного часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56% и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

Максимальная концентрация рамиприлата в плазме, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 ч после приема рамиприла. Устойчивые концентрации рамиприлата в плазме после приема обычных доз рамиприла один раз в сутки достигается приблизительно на четвертый день лечения.

Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата – приблизительно 56%.

Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат, дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Выводится почками преимущественно в виде метаболитов.

Концентрации рамиприлата в плазме снижаются полифазно. Благодаря своему мощному насыщаемому связыванию с ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме.

После многократного приёма рамиприла один раз в день, период полувыведения рамиприлата составил 13-17 ч для доз 5-10 мг, для меньших доз (1.25-2.5 мг) период удлинялся.

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболизм рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Максимальные значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакодинамика

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет ацетилирования циклооксигеназы, что приводит к подавлению синтеза тромбоксана A2 (простагландина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию) в тромбоцитах. Этот эффект постоянный и длится в течение всего 8-часового цикла жизни тромбоцита.

Парадоксально то, что ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывающего сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Но этот эффект временный. Как только ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие клетки эндотелия начинают снова синтезировать простациклин. В результате этого, применение одной низкой суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сутки) приводит к ингибированию тромбоксана A2 в тромбоцитах без значительного воздействия на синтез простациклина.

Ацетилсалициловая кислота также принадлежит к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Механизм этих эффектов состоит в необратимом ингибировании циклооксигеназных ферментов, участвующих в синтезе простагландинов.

Аторвастатин

Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

Аторвастатин уменьшает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Он также приводит к снижению образования ЛПНП и количества частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с положительными изменениями в циркулирующих в кровотоке частиц ЛНПП. Снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые обычно не поддаются терапии гиполипидемическими лекарственными средствами.

Аторвастатин снижает уровень общего холестерина на 30-46%, ЛПНП – на 41-61%, аполипопротеина В – на 34-50% и ТГ – на 14-33%; вызывает повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1.

Рамиприл

Механизм действия

Рамиприлат (активный метаболит пролекарства рамиприла) ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (АПФ или киназа II). В плазме и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающие вещество – ангиотензин II, а также деактивирует сосудорасширяющее вещество – брадикинин. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование расщепления брадикинина приводят к вазодилатации. Рамиприлат также подавляет секрецию альдостерона.

Прием рамиприла вызывает выраженное снижение сопротивления в периферических артериях. Значительных изменений в почечном плазмотоке и скорости клубочковой фильтрации не наблюдается. Рамиприл обладает гипотензивным эффектом (в положении пацента «лежа» и «стоя») без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

У большинства пациентов после приема внутрь одной дозы антигипертензивное действие начинается через 1-2 часа, а максимальный эффект достигается через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект длится 24 часа.

Максимальное антигипертензивное действие при продолжительной непрерывной терапии рамиприлом обычно проявляется через 3-4 недели.

Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению артериального давления.

Рамиприл влияет положительно на сердечную гемодинамику (уменьшение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сопротивления сосудов, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Рамиприл также понижает нейроэндокринную активацию.

Показания к применению

Препарат Триномия® показан взрослым пациентам для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий в качестве замены у взрослых пациентов, адекватно контролируемых на предшествующей комбинированной терапии монокомпонентами (ацетилсалициловая кислота, аторвастатин, рамиприл) в эквивалентных терапевтических дозах.

Способ применения и дозы

Способ применения

Твердые капсулы Триномия® предназначены для перорального применения.

Триномия® необходимо принимать внутрь по одной капсуле в сутки, предпочтительно – после еды. Препарат необходимо проглатывать целиком, запивая жидкостью. Перед приемом нельзя разжевывать или измельчать. Капсулу нельзя открывать. Необходимо избегать приема грейпфрутового сока вместе с препаратом Триномия®.

Дозировка

Взрослые пациенты

Пациентов, контролируемых эквивалентными терапевтическими дозами ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла можно переключить на капсулы Триномия®.

Лечение следует начинать под медицинским наблюдением.

Целевая поддерживающая доза рамиприла для сердечно-сосудистой профилактики составляет 10 мг один раз в сутки.

Дети и подростки до 18 лет

Триномия® противопоказан детям и подросткам до 18 лет

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Суточная доза у пациентов с нарушениями функции почек должна основываться на уровне клиренса креатинина:

− если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, то максимальная суточная доза рамиприла составляет 10 мг;

− если клиренс креатинина находится в диапазоне 30-60 мл/мин, то максимальная суточная доза рамиприла – 5 мг;

Триномия® противопоказан пациентам, находящимся на гемодиализе и/или с тяжелыми почечными повреждениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Пациенты с нарушениями функции печени

В случае нарушений функции печени препарат Триномия® нужно назначать с осторожностью. Необходимо проводить печеночные пробы до начала лечения, а также периодически в процессе лечения. У пациентов, у которых развились любые симптомы или признаки, указывающие на повреждение печени, необходимо сдавать анализы на печеночные пробы. За пациентами, у которых повысилось содержание трансаминаз, необходимо вести наблюдение до нормализации отклонений. Если будет наблюдаться стойкое повышение трансаминаз, которое в 3 раза превышает верхний предел нормальных значений (ВПНЗ), то рекомендуется отменить препарат Триномия®. Максимальная суточная доза рамиприла у этих пациентов составляет 2,5 мг.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У таких пациентов лечение необходимо начинать с осторожностью из-за более высокой вероятности появления нежелательных эффектов.

Побочные действия

В ходе лечения препаратом Триномия® могут наблюдаться нижеперечисленные неблагоприятные реакции. Частота таких реакций классифицируется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся в распоряжении данных).

Очень часто (≥1/10):

- желудочно-кишечные жалобы, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея; микрокровотечения из ЖКТ

Часто (≥1/100, <1/10):

- пароксизмальный бронхоспазм, тяжелая одышка, ринит, заложенность носа; назофарингит; непродуктивный "щекочущий" кашель, бронхит, синусит, одышка; аллергические реакции; гипергликемия; фаринголарингеальная боль, эпистаксис; воспаление ЖКТ, нарушения пищеварения, дискомфорт в области живота, рвота, запоры, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные судороги, опухание суставов, боль в пояснице; отклонения в печеночных пробах, увеличение креатинкиназы крови; головная боль, головокружение; сыпь, в частности, макулопапулезная; повышение калия в крови; артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок; боль в груди, утомляемость

Нечасто(≥1/1 000, <1/100):

- желудочно-кишечные язвы; желудочно-кишечные кровотечения; железодефицитная анемия вследствие скрытых кровопотерь из ЖКТ после длительного применения; кожные реакции; гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; кошмарные сновидения, бессонница; головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; шум в ушах; снижение остроты зрения; гепатит; крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; боль в шее, мышечная утомляемость; недомогание, астения, боль в груди, периферический отек, утомляемость, пирексия; положительный результат на лейкоциты мочи; ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, учащенное сердцебиение, периферический отек; эозинофилия; головокружение (вертиго), парестезия, агевзия, дисгевзия; нарушение зрения, включая неясное зрение; бронхоспазм, включая обострение астмы, панкреатит (в очень исключительных случаях наблюдались случаи со смертельным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в животе – в верхней и нижней частях, включая гастрит, отрыжка, запор, сухость во рту; нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение диуреза, ухудшение предсуществующей протеинурии, увеличение уровня мочевины крови, увеличение уровня креатинина крови; ангионевротический отек; в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей в результате ангионевротического отека, которое может иметь смертельный исход; зуд, гипергидроз; артралгия; анорексия, снижение аппетита; приливы; пирексия; повышение печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; временная эректильная импотенция, снижение либидо; подавленное настроение, тревога/ беспокойство, нервозность, возбуждение, нарушение сна, включая сонливость

Редко(≥1/10 000, <1/1 000):

- реакции гиперчувствительности со стороны кожи, дыхательных путей, ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, особенно у больных астмой (с возможными симптомами: понижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке); тромбоцитопения; периферическая нейропатия; нарушение зрения; холестаз; ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывами; гинекомастия; уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения); тремор, нарушение равновесия; конъюнктивит; нарушение слуха, шум в ушах; глоссит; эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; стеноз сосудов, недостаточная перфузия, васкулит; астения; анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение антинуклеарных антител; холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; спутанность сознания; тяжелые кровотечения, которые, в некоторых случаях, могут быть угрожающими для жизни. Например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или одновременно принимающих антикоагулянты; кровотечения, такие как носовое кровотечение, кровоточивость десен, кожные кровотечения или кровотечения из мочеполового тракта, с возможным продлением времени свертывания крови. Это действие может продолжаться в течение 4-8 дней после приема препарата.

Очень редко(<1/10 000):

- перфорация желудочно-кишечных язв, многоформная эритема, увеличение значений в печеночных пробах; нарушения функции почек анафилаксия; потеря слуха; печеночная недостаточность; гинекомастия; реакции фоточувствительности. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах уменьшает экскрецию мочевой кислоты. У предрасположенных пациентов это может вызывать приступы подагры.

Неизвестно:

- недостаточность функции костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия; церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки, нарушение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия; афтозный стоматит; токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, обострение псориаза, псориазиформный дерматит, пемфигоидная или лишаеподобная экзантема или энантема, алопеция; уменьшение уровня натрия в крови; феномен Рейно; острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких исключительных случаях наблюдался смертельный исход); нарушение внимания.

Незамедлительно сообщите вашему лечащему врачу, если у вас появились черный стул или кровь в рвотной массе (признаки тяжелого желудочного кровотечения).

Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при приеме аторвастатина отмечалось повышение сывороточных трансаминаз. Эти изменения обычно были легкими и временными по своему характеру и не требовали прерывания лечения. Клинически значимые (уровни в 3 раза выше ВПНЗ) повышения сывороточных трансаминаз были отмечены у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. Эти повышения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов.

Увеличение сывороточной креатинкиназы (КК) более, чем в 3 раза выше ВПНЗ наблюдалось у 2,5% пациентов, получавших аторвастатин, что схоже с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Уровни более, чем в 10 раз больше ВПНЗ были отмечены у 0,4% пациентов, получавших аторвастатин.

При применении некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

- сексуальная дисфункция

- депрессия

- интерстициальная легочная болезнь (в особо редких случаях), особенно при длительной терапии

- сахарный диабет. Частота сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30кг/м2, повышенное содержание триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

В профиле безопасности рамиприла упоминаются стойкий сухой кашель и гипотензивные реакции. Серьезные нежелательные реакции включают в себя ангионевротический отек, гиперкалиемию, нарушения функций почек или печени, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.

Головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки.

Заявление о нежелательных эффектах, вызывающих подозрение

Очень важно заявление о нежелательных эффектах, вызывающих подозрение после выдачи регистрационного свидетельства на лекарственный препарат. Оно позволит проконтролировать соотношение пользы/риска лекарственного препарата.

Противопоказания

− повышенная чувствительность к активным и вспомогательным веществам, к другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), любым другим ингибиторам АПФ или к тартразину

− повышенная чувствительность к сое или арахису

− приступы астмы или другие аллергические реакции после приема салициловой кислоты или других нестероидных анальгезирующих/противовоспалительных средств в анамнезе

− острые язвы желудка и кишечника

− гемофилия и другие нарушения свертываемости крови

− нарушения функций почек и печени тяжелой степени

− пациенты на гемодиализе

− сердечная недостаточность тяжелой степени

− одновременный прием метотрексата в дозировке 15 мг и более в неделю

− пациенты с носовыми полипами, ассоциированными с астмой, вызванной или обостренной ацетилсалициловой кислотой

− заболевания печени в активной форме или необъяснимое стойкое повышение сывороточных трансаминаз, которые в 3 раза превышают верхний предел нормальных значений

− беременность, период грудного кормления и у женщин детородного возраста, которые не используют необходимых мер контрацепции

− одновременный прием типранавира или ритонавира из-за риска развития рабдомиолиза

− одновременный прием циклоспорина из-за риска развития рабдомиолиза

− ангионевротический отек (наследственный, идиопатический, или при применении других ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) в анамнезе

− методы экстракорпоральной терапии, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями

− значительный двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз почечной артерии, если функционирует только одна почка

− артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния

− детский и подростковый возраст до 18 лет. Существует риск развития синдрома Рейе в случае применения у детей в возрасте младше 16 лет с лихорадкой, гриппом или ветряной оспой.

− наследственные заболевания, связанные с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

− хронические обструктивный бронхит, бронхиальная астма

Лекарственные взаимодействия

Ацетилсалициловая кислота

Антикоагулянты и тромболитическая терапия

Ацетилсалициловая кислота может повышать риск кровотечений при приеме до или одновременно с антикоагулянтной и тромболитической терапией. Поэтому за пациентами, которым требуются антикоагулянты и тромболитическая терапия, необходимо проводить наблюдение для выявления признаков внешнего или внутреннего кровотечения.

Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрел, могут приводить к продлению времени свертывания крови.

Другие нестероидные анаьлгезирующие/противовоспалительные и антиревматические средства

Эти препараты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона, применяемого в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона)

Системные глюкокортикоиды повышают риск желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Алкоголь

Алкоголь повышает риск желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Дигоксин

НПВС повышают концентрации дигоксина в плазме крови. Рекомендуется вести мониторинг концентраций дигоксина в плазме при одновременном лечении или при отмене препарата Триномия.

Противодиабетические средства, включая инсулин

Одновременное применение Триномия® и противодиабетических средств, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих лекарственных средств. Рекомендуется вести мониторинг глюкозы крови.

Метотрексат

Салицилаты могут вытеснять метотрексат из мест связывания с белками плазмы и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к появлению токсических концентраций метотрексата в плазме. В случае, если дозировка метотрексата ниже 15 мг в неделю, необходимо вести мониторинг функции почек и гемограммы, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота

Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из мест связывания с белками плазмы и уменьшать ее метаболизм, что приводит к повышению концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС повышают риск кровотечений, в частности, желудочно-кишечных кровотечений, вследствие их синергического действия.

Диуретики

НПВС могут быть причиной острой почечной недостаточности, особенно, у обезвоженных пациентов. В случае одновременного применения препарата Триномия® и диуретиков рекомендуется вести мониторинг надлежащей гидратации пациентов.

Средства, способствующие выведению мочевой кислоты (урикозурические средства)

Одновременное лечение препаратом Триномия® подавляет действие урикозурических средств и повышает концентрацию ацетилсалициловой кислоты в плазме посредством снижения ее экскреции.